盘管加热不锈钢反应釜,从实验室过渡至工厂放大关键问题梳理

从实验室研究到工厂扩建，是每一个过程都必须经历的过程，也是每个过程研究者都必须考虑和经历的过程。 实验室研究的最终目的是为生产铺路，从实验室到工厂化生产，工艺放大反应作为承前启后的纽带，工艺放大反应有两个重要的目的：分析和解决实验室中遇到的工艺问题，进行放大生产。 但由于放大过程存在风险，参与该项目的每一位研发人员都应按照以下原则准备和进行工艺放大：

A：参与项目的每一位研发人员都必须全面、透彻地掌握流程；

B：参与项目的每一位研发人员都必须保证工艺放大的安全性；

C：研发人员应与进行工艺放大的研发人员讨论放大过程中可能出现的问题，包括工艺的控制点和延伸时间、混合以及工艺外可能出现的问题；

D：研发人员和进行工艺放大的人员必须保证原料的质量和数量，才能合成出合格的产品；

E：工厂现有的设备必须保证满足工艺生产的要求；

F：在实验室研发的基础上编写生产流程，严格按流程放大，严格监控流程；

G：通过在线观察反应的临界状态，第一次做的时候尤其重要，观察放大和实验室反应现象的区别；

专业人员和好的设备是解决实验室放大问题的关键。 在测试小的时候解决反应中的问题比在规模大的时候解决它压力要小得多。 从实验室到工艺放大，综合考虑各种因素，尽量避免因技术原因导致实验失败。

在放大反应中，往往需要延长工艺操作时间盘管加热不锈钢反应釜，这与小试的操作时间有关，转移大量的溶剂和固体原料需要更多的时间。 传热速率与反应器的（表面积/体积）成正比。 所以反应器越大，达到反应温度所需的时间就越多。 大多数反应容器是圆柱形的，表面积与半径成正比，体积与半径的平方成反比。 这最终导致更长的放大操作时间。

如果反应收率低或反应速率慢，则延长反应时间往往会增加副产物。 例如：在酯化反应中，酯化反应是由羧酸催化的，共沸脱水可以加速反应，因为酸浓度的增加会促进反应速率。 延长反应时间，产物可能会被高浓度的杂质污染，导致结晶比预期慢，而且当操作时间过长时，还可能导致热稳定的非预期异构体的产生。

放大反应的第三个问题是混合困难。 彻底和均匀的混合不是一蹴而就的。 将原料放入反应器中会产生集中混合或径向相分散。 如果搅拌不均匀，反应物局部浓度过高，会造成局部反应速度过快，放热快，导致局部温度过高。 物种通常会导致副产品的增加。 在后处理和分离过程中，应特别注意异相。 如果搅拌不充分，则很难将杂质从一相提取到另一相。 萃取后反应器中的残留物可能会污染产品，如果处理时间不够，两相可能无法完全分离，导致乳化，产品会被乳液污染。 看不见的洗涤液可能会悬浮在萃取阶段并造成污染。

讨论从实验室开发到工厂放大的实际考虑：

A：明确扩增目标和安全系数

准备工艺放大的第一步是要有一个明确的目标，了解所需产品的质量和数量，更重要的是工艺是否满足放大的要求。

为了保证实验室开发和放大的安全性，必须充分评估过程中化学反应的危害，并不是所有的反应都需要进行彻底的分析。 例如：脂类的水解反应在比较碱性的溶液中不会有危险。 根据试验，可以评估反应放出多少热量，放大是否会造成危险。 还原反应是放热反应。 实验室试验无明显放热反应，但反应放大时常为剧烈放热反应。 如果温度控制不好，反应过程中放出的热量会使溶剂剧烈溶解。 沸腾，甚至因反应放出的热而有爆炸的危险不能及时传递出去。

此外，操作工人的安全也是需要考虑的重要因素，尤其是在进料和分离最终产品时。 例如，工业提取植物生物碱（如金雀花碱）所用的醇类，常用乙醇代替甲醇，因为甲醇对人体的危害远大于乙醇。

B：确定关键流程步骤

在编写工艺规范之前，应与参与工艺开发的研发人员进行讨论。 流程规范应考虑流程的各个方面。 如果进料速度很重要，如何控制进料速度； 试剂应该装在反应溶液的上方还是下方； 试剂加入低温反应中是否会凝固成固体； 反应温度和水分应控制在什么范围内； 如何控制反应终点，就是观察反应现象； TLC监测或最终控制HPLC方法的开发； 能否通过重结晶严格控制中间体，建立更严格合理的质量标准； 是否需要对最终产品进行分离和干燥的特殊设备。 考虑和讨论。

C：限制设备的使用范围

工厂中用于扩音的设备大多是一机多用，很少使用专用设备。 事实上，工厂中用于放大的设备的使用范围是有限的。 比如我们在做某项目的时候，有一步无水无氧的低温操作，使用的是正丁基锂，??所以我们选择的设备首先要耐低温强碱腐蚀，所以需要使用特殊的反应设备，注意：确保转移正丁基锂溶液的管子、密封塞、检测器能满足生产需要； 又如加氢反应常采用高压加氢反应器，强酸体系不能与金属反应器反应，否则容易腐蚀。

D：在放大反应中使用在线监测

在线监测对于有效放大很重要，并且由于需要避免对操作员的身体伤害、对反应的影响、避免产品污染以及工艺的限制，因此很难从反应器中收集代表性样品反应堆。 特别是当反应是非均相时，为了获得具有代表性的样品，应注意更多的因素。 样品从反应体系中取出后，对反应进行适当的分离和分析。 样品可能含有要定量的原材料、产品、杂质和溶剂等关键成分。

E：针对不完全和失控反应设计应急处理方案

作为过程开发的一部分，必须针对指定时间内的不完全反应设计应急计划。 一般需要延长反应时间，直至反应完全。 还必须不添加试剂，因此必须设计扩增过程中添加试剂的安全方案。 出于安全考虑，如果没有及时形成安全操作条件或反应会释放大量热量，则必须针对可能失控的反应设计应急处理方案。 这种情况下最好跟着安全瓶走，不管是什么反应，即使反应液被冲出反应器，也会被安全瓶吸收。

F：确定延长或中断过程的影响

在实验室解决路由问题是成功放大的关键步骤之一。 放大中的影响因素可以在实验室测试中检测到。 例如，取一部分原反应釜中的反应液，在原反应温度下保持两倍于通常反应时间，用在线分析方法进行分析，确定反应终点。 为了模拟扩展浓缩过程中的时间，取一部分提取物浓缩所需的体积或水含量，然后使用该浓缩温度下的数据来预测放大操作所需的时间。 确定杂质是否会与产品一起结晶可以通过绝热地保持一部分浆料然后分析结晶材料来实现。 加料过程的效果和实验室里差不多，过程中的节点就是这样逐渐确定的。

G：特定化学品的研究路线

在投入资源和昂贵的化学品扩大反应之前，应对部分反应进行检查，以确认将获得预期的收益，并提供预期的产量和产品质量。 反应组分包括反应中使用的所有化合物：原料、试剂、溶剂。 不同牌号的试剂和溶剂、不同批次的商品原料、不同批次的中间体都应该进行检测。 有两种基本的检测方法：物质的分析检测和通过实验。

化学分析是一种检测反应物和产物的方法。 简单的分析包括pH测量、滴定、红外光谱与标准光谱的比较、熔点的测定、折光率的测定等。将这些数据与标准品进行比较以获得化合物的质量。 同城产品质量应高于最低标准。 同样杂质的含量，应该是杜宇的最低标准。 最后总结了制备过程中各步骤得到的数据。 在产品分析过程中会出现危险，主要是因为该化合物未被归类为危险品。 可在实验中检测出来，保证了产品的质量。 如果其中一个步骤的检测方法不好，可以借用上一步的方法，然后修改操作方案或者等到替代方法推广，直到后续批次都达标为止。 直觉通常是有帮助的，但不能完全依赖它。 有疑问就做实验，建立数据，用数据说话。

H：测试扩增反应的最大耐受性

如果时间允许，需要测试反应的一些参数，这些参数包括可接受的操作、产率、产品质量。 出厂时试剂滴加体积误差在5%以内，质量误差在1%-2%，是以后实验可以接受的范围。 如果未达到此范围，则添加反应物的精确方式仍有待探索。 如果时间允许，可以进行破坏性实验。 在这些实验中，试剂添加过量或剂量不足以确保容错。 确保条件、pH、温度等参数与正常实验相近，通过监测和分析比较，可以得到一些有用的数据信息。

I：确保建立最终产品的分析方法

当扩增反应结束后，接下来会进行一系列的产物分析：纯度、杂质含量、残留溶剂、灼烧残留物、重金属残留物、晶型测试等。收率、纯度、质量都可以用来计算反应平衡。

J：清除清洗过程和废物处理过程

现在，清洁工艺对于减少批次间产品的污染变得越来越重要，尤其是当在多用途反应器中生产不同的产品时。 清洁过程的最佳方法是在转移之前溶解反应产物。 需要对反应液进行合理处理。 酸性或碱性反应溶液必须先中和盘管加热不锈钢反应釜，然后再进行后处理。 反应中用到的溶剂基本都是循环使用的，然后用回收的溶剂看看能不能重复使用。 ，如果不影响反应，则建立其相应的质量标准。

K：撰写技术转让函的指南

很多时候，流程开发的主要目的不是做多大规模，而是如何把流程解释清楚，让别人可以很好的复制流程，得到最终的产品。 研发实验室、公斤级实验室、试验车间和工厂之间可能存在技术转移； 研发实验室和定制工厂之间； 同龄人之间。 技术转让函应高效、有效地传递过程信息，接收方可以很容易地重复这一过程。 任何流程的优化，都必须建立在重复原来流程的基础上。 技术转让函应明确说明详细过程，注明关键操作步骤。

附：试点推广工作建议：

一个工艺的实验室小试成功，仅仅意味着它的工艺路线可行，但并不意味着它的中试和产业化就能顺利进行，甚至中试的产业化根本无法进行。 小试和中试差距很大。

1、我们通常用三口瓶和四口瓶进行小试。 这个是玻璃做的。 现象明显，加料量小，易于控制。 但是制作不好。 采用搪玻璃和不锈钢反应釜，不透明，看不到里面的东西。 该怎么办？ 小试、中试过程中需要观察材料的变化，了解产业化过程中经过了哪些步骤，尽可能增加测点。

例：有一种产品（不好意思，由于技术保密，所有材料和产品就不点名了，开个玩笑），原药使用的是与水混溶的溶剂。 合成后，除去部分溶剂，加水沉淀。 中试时怕溶剂脱干后出现安全事故，加之溶剂接收罐没有计量装置，所以前三批的收率都很低。 查找原因是溶剂太少，导致水量不足，有的产品还在水里。 解决方案是指定要去除的溶剂量。

2、小试玻璃瓶温度计可以升降，即使够不着也能看得见。 但是反应堆不同，那是固定的。 所以你必须了解你的设备。 例如1000L的反应釜，物料锚的最小搅拌量，多少物料能到达温度计套筒。 物料的粘度是多少，量大后是否加大电机功率等。

例：有一个产品，结晶后回收母液时，没有注意到溶剂出来后的物料量，里面的液相温度显示不出来，一直在加热蒸汽，它爆炸了。 幸运的是，没有人受伤。 解决方法：用热水加热。 低浓度产品用小釜多次吸入脱溶。

3.小试素材少，后处理时间很短。 但中试产业化则不同。 处理时间会长很多，这是必须要考虑的。

例：有一种产品以三乙胺水溶液为溶剂，反应后过滤。 吸滤时，所有物料均置于吸滤槽中。 经久，物料温度升高，三乙胺析出，产物随滤液吸走。 解决方法：冷却后，少量多次过滤，减少物料停留时间。

4、小试，玻璃瓶没有保温层，加料量也很少。 反应过程中吸放热不明显，只是反应釜不同而已。 这是不同的，具有绝缘和大量材料。 因此，在小试的过程中，要注意观察反应是吸热还是放热。 如果不确定，最好在中试时把所有能接的公用工程管道都接上。 把一根管子放在一边，准备好在罐头上盛蒸汽或冷却水。

示例：某产品在小试时没有发热。 中试时，没有安装冷却管，十几个小时滴了一批料。 解决方法：安装冷却水管。

5、做工业设计要综合考虑，不要一意孤行，多听听别人的意见。 一位教授做了一个设计。 考虑到反应放热比较大，他在反应釜中加装了线圈。 但是物料很粘稠，安装了线圈，线圈外的物料不能搅拌，产量低。 解决方法：拆下线圈，改用低温盐水。 钛线圈，不知道多少银子。

6、选择工艺路线时要考虑产业化的难度、老板的喜好、周围的环境。 周边环境主要是指环保压力。 有些工艺环保压力较大，在一些发达地区实施难度较大。

例：有一个产品，考虑到当时的成本，选择了高压路线。 我在准备中试的时候，就跟老板汇报了。 老板认为他没有高压工作经验，浪费了很多精力。 所谓屁股决定脑袋，不同岗位考虑问题的出发点必然不同，保守的老板肯定不会选择冒险的工艺。 他的身价和生命都在上面，你必须明白。 解决办法：改变路线。

7、如果所有的中试都由技术人员来做，会很麻烦。 实验人员和车间操作人员的技能是不同的。 一个好的实验者不一定是一个好的工作者。 如果技术人员带的是不熟练的工人，技术人员要多花点功夫去检查该开的阀门没开，该关的阀门没关，必须现场确认。 如果技术人员带领负责的技术工人和操作骨干，恭喜你，你所做的只是完成工艺规程，然后在操作室和他们聊天，顺便解决他们的问题，遇到麻烦主动出击承担责任，不要把它推给操作。

示例：有一种产品在中试期间不在现场。 其他人则带来了几个新招的工人来制作。 当物料打到沉淀池时，没有检查池底的阀门。 所有的钱都花光了。

8、中试和工业设计时，还应考虑设备的高度、外径、高度、重量等，阀门的安装是否便于操作，排气口是否正对操作面等，如果出现这些问题，安装后会被手艺人骂。

例：第一次做钢平台，没有仔细看反应釜的说明书，反应釜的孔太小了。 在吊装所有反应器时，夹套罐在吊装前被切断。 那就是压力容器。 那时，我觉得见任何人都感到羞愧。

9、善于总结经验教训。 面对一件陌生的事情，每个人都可能会犯错，但是犯错的时候一定要记住，尽量不要同一个坑掉两次。

10.简单来说，小试就是打通工艺路线。 工艺路线清晰，大方向不再是问题。 中试产业化，关键在细节。 多想多问。 中试过程中出现小问题很正常。 如果一切正常，我还是觉得不正常。 如果出了问题，你要好好想想，原因有很多，但根据我的经验，真正的原因只有一个，但不要怀疑一切。

11、切勿站在反应釜旁边更改工艺规程。 如果你有什么想法，你可以在实验室完成后拿到车间。 很容易出事故。

12、善于与人沟通。 自古文人淡泊。 作为一个文人，认识两个字，还能写出自己的名字，很容易觉得自己很了不起，看不起别人。 但是不要忘记，我们的祖先告诉我们，其他人会比我们优秀，比如君主有长处，贤者有万千思想等等。 比如一个车间操作员，你可能不知道他所具备的技能，当然也不要求你会，但是你的实力不能和他比，所以你可以看不起他，正确的？ 在流程执行的整个过程中，要多和相关人员沟通，多听听别人的意见，即使是错误的，也是一种思路。

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